目前市面上治療各種疾病的西藥,絕大多數是人工化學合成或是抽取自礦石或生物體的小分子藥物。由於生物科技快速的進步,已逐漸發展出利用各種生物個體(例如動物、植物、微生物等)或培養細胞來生產替代性的蛋白藥物,包含蛋白質、賀爾蒙、疫苗及單株抗體等。這些蛋白藥物不但能夠改良病人的生理狀況,而且通常效果較佳、副作用較少。因此,利用生物或培養細胞來生產蛋白藥物,也就是所謂的「生物反應器」或「分子農場」,已成為全球生技發展的新趨勢,也就是生技公司積極開拓的重要且具有極大商機的領域。

目前已上市的蛋白藥物,主要以基因轉殖動物培養細胞(取自中國天竺鼠卵巢)生產。這個生產系統成本甚高,並且反應器的容量受到氧氣、養分及均勻的限制,因此難以大量生產以供應市場需求。此外,建立一個這種生產系統的廠房,成本可能高達美金2.5億,風險甚高,如果市場需求估算不準,或者無法通過上市之前法規的認證,很可能造成重大虧損。因此,生技公司也尋求其他生產方法。拜生物科技發展之賜,不同替代性的生產系統乃紛紛應運而生。

全球工業、醫藥及農牧業所需的蛋白產品商機巨大無限,因而能大量生產品質優良、安全性高、且成本相對低廉蛋白產品的分子農場,已是全球各大生技公司卯足全力努力的目標。這些分子農場五花八門,包含基因轉殖動物(包括牛、羊、豬、雞、昆蟲等)、植物(包括菸草、玉米、水稻、蕃茄、苜宿草、浮萍、綠藻等)及維生物(包括真菌、酵母菌、細菌、病毒等)。因為商業競爭的關係,很多產品都在高度保密的情況下快速發展中,現在舉幾個系統加以說明(圖一)。

牛奶→與人類蛋白較相似但成本高

由超市架子上堆積數量龐大的牛奶,可知牛奶的產量有多大。因此有生技公司將高價值的蛋白荷爾蒙或藥物的基因轉移到牛生殖細胞中,等基因轉殖牛長大後,乳腺生產牛奶時可同時大量生產蛋白藥物。在經過純化的過程,就可以將蛋白藥物分離出來。用牛生產的好處是其與人類在演化上較接近,因此產品可能較適用於人類；缺點是牛的基因轉殖及成長過程費時費工,而且.某些蛋白賀爾蒙或藥物在乳腺中大量生產,可能難以純化或影響牛的生長發育或健康。

雞蛋→成本較低,但基因轉殖不易

雞蛋也是我們日常生活中大量消耗的蛋白質來源,因此也有生技公司嘗試將蛋白藥物的基因轉移到雞的生殖細胞中,等雞長大後生蛋,蛋白藥物就在蛋裡面。雖然雞很會生蛋,飼養成本也不高,但是基因轉殖技術仍有相當的困難度待克服。

植物→安全、成本低,唯田間種植顧慮多

我們每天的飲食中不可缺少米、麵、蔬菜及水果等植物來源影養,以獲得澱粉、糖、蛋白質、纖維素、維他命、礦物質及其他養分的補充。農作物的生產成本低、產量大、安全性高,不用擔心人畜共通的疾病。因此,這幾年來,生技公司也積極發展利用基因轉殖植物當作分子農場來生產蛋白藥物。植物基因轉殖技術極為成熟,也有各種不同器官(例如根、莖、葉、花、果實、種子及培養細胞等)可依用途選擇,在短短時間內就可大量生產。不過基因轉殖作物在田間種植時,友時花粉傳播至非基因轉殖作物或種子不小心混雜的顧慮,因此,隔離甜的管制極為重要。

如何生產適用人類的蛋白藥物

許多蛋白藥物需要經過生物體的修飾,例如加上糖鍊或硫基,以達到結構正確、確定性高及效果佳的目的。無論使用哪一種生物系統來生產,大家共同面臨的問題,是如何生產經修飾後仍適用於人類的蛋白藥物。雖然基因轉殖牛或雞生產的蛋白藥物可能與人類蛋白在結構上較相似,但是到底「多相似」才算安全而不會引起過敏反應,尚未十分確定。目前許多研究嘗試利用基因工程方法,使各種分子農場生產出來的蛋白質在修飾上接近人類蛋白質,但是距理想上仍有一段距離。即使有上述問題,大部份分子農場生產的蛋白質仍具有相當良好的活性或功能。對很多蛋白藥物,植物分子農廠似乎是頗佳的選擇,因為成本相對低恨多。如果蛋白藥物的使用經由口服(例如口服疫苗),則更有安全性高的優點,因為人類早已適應食用植物性蛋白質。

目前尚未有一個蛋白藥物的生物生產系統是完美的,各有優缺點。因此,各個生技公司各顯神通，積極發展自認為最有潛力的系統。雖然如此，有一點是大家可能都同意的，就是沒有任何單一的系統會壟斷所有的市場；只要產品品質夠好，大家都能在這塊市場大餅各自分到一塊，只是大小區別而已。各種基因轉殖生物系統之生產成本的比較如下表所示

台灣已有成熟之分子農場技術

目前全球科技先進的國家皆為溫帶國家,但是台灣的植物相和他們不同,因此產生區隔；加上台灣的科技在全世界熱帶及亞熱帶國家中極為領先,因此甚有競爭力。目前台灣已經數個研究室發展分子農場,包括豬、羊、昆蟲及植物個體或細胞培養等系統,產品涵蓋豬乳鐵蛋白、豬口蹄疫、人類腸病毒、B型肝炎及SARS病毒等疫苗、豬雞飼料用酵素、食品加工用酵素及治病用抗體等,技術上不輸國際大生技公司,甚至有領先的項目。台灣為全球第一個成功地以農桿菌進行水稻基因轉殖,成果並於1993年發表,此技術加速利用稻米為分子農場的發展。台灣目前已成功研發出各式各樣的基因轉殖米。例如用來做飼料用途,轉殖牛胃植酸分解酵素phytase的稻米(中研院)：用來生產糖漿與高蛋白米粉的甜甜米(中研院)：生產乳鐵蛋白,用來增加豬免疫力的轉殖米(中興大學)等。

植物分子農場的產品種類繁多

台灣的土地及勞力成本雖高,但是氣候良好、土地肥沃，農業基礎雄厚、農民素質高，植物相關研究人力豐沛、優良，非常適合發展不需廣大農地、但是科技先進、產品可以是各種蛋白藥物,或是各種實驗用試劑、動物疫苗、動物飼料添加物及工業用酵素等(_圖二)。動物疫苗有口服、噴劑或注射方式；動物飼料添加物包含各種分解飼料成分的酵素；工業用酵素使用於造紙、清潔劑、纖維、製酒、食品及能源再生等用途。植物分子農場可說是不同種生物分子農場中用途最廣泛的。

由於植物分子農場有甚多優點,因此在國際知名生技期刊中的一篇評論性文章【Fischer and Emans(2000)Transgenic Research 9:279-299】提到：在未來10年,植物分子農場將成為生產蛋白藥物最主要的藥劑,而且可能是農業生物科技產業中,促使經濟大幅成長的重要推手。

面臨的問題及解決辦法

利用分子農場生產蛋白質或酵素,先決條件是必須對人體安全及對環境無顯著影響,後者主要針對會移動的動物及會產生花粉的植物。動物必須飼養在可控制的空間範圍內,植物種植的範圍則必須與一般作物有一段安全距離,而且種子採收不能與一般作物混雜。目前農委會已制定出基因轉殖作物田間生物安全管理辦法,衛生署也制定出基因轉殖食品安全管理辦法。國外已有許多基因轉殖產品通過這些管理辦法的規定,國內則有待推出第一個成功的例子。

一般大眾對基因改造生物仍有所疑慮,因此科學家必須以誠實公開負責任的態度進行分子農場產品的研發,提出對人體及環境無安全顧慮的實體數據,以便推動產品的上市。另一方面,科學家也有責任教育大眾,認識基因改造生物的本質,接受安全質優的分子農場產品。自從1996年開始美國陸續推出抗殺草劑及抗蟲的玉米、大豆、棉花及油菜,至今未發生任何對人體有害的案例,顯見早已上市之基因改造食品的安全性。而年年呈直線上升的種植面積、產值及生產的國家,更說明全球民眾對基因改造食品的接受度已相對增加。因此,植物分子農場的發展前途是相當看好的,台灣在這方面的研發應該持續努力,期望能發展出領先國際的平台技術或生技產品。