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樹苗小圖示分子牧場看見台灣農業新契機

分子牧場看見台灣農業新契機

家畜禽之基因轉殖及其應用

以人為方式將構築之功能性基因片段快速引入家畜之基因組 (genome) 或將家畜禽基因組之功能性基因破壞或刪除之技術稱家畜禽基因轉殖。目前引入外源基因至家畜染色體,以產製基因轉殖家畜之方法主要有五種,包括顯微注射法、胚幹細胞載體法、精子載體法、反轉錄病毒感染法及體細胞核移植法;其中以顯微注射法被應用最廣泛,體細胞核移植法最具研究發展之潛力,尤其將體細胞核移植技術應用於基因轉殖單胎動物之複製上,將可減少受胚動物之使用及降低產製基因轉殖大型家畜之成本:家禽之基因轉殖主要以精子載體法為之。

研究基因轉殖家畜禽之主要目的包括:(1)提高農業生產效率─改善家畜禽生產性能(生長速率、飼料效率及屠體成份等):增強家畜禽對疾病之抵抗力、提高纖維之利用率及毛生產之品質。(2)家畜禽可被當作生產人類所需醫藥蛋白之生物工廠─治療人類先天遺傳疾病之醫藥蛋白、疫苗等。(3)家畜之器官捐贈予人類之可行性研究。(4)家畜體型、壽命及生理上與人類較接近,適合作為研究人類遺傳疾病之理想模式。(5)改變家畜之乳汁成分─增加A及B─酪蛋白之產量及提高乳汁之熱安定性等。

認識分子牧場

動物插圖家畜禽被應用傳統之選拔方法,歷經數十年甚或百年以上之嚴格選拔後,其能獲得之遺傳改進量,往往可因經由基因轉殖技術之巧妙運用,在短短單一世代中,達成與之相同之改進效果。分子牧場泛指以基因轉殖家畜禽生產高經濟價值產品之牧場,依基因轉殖家畜禽產製之目的或其應用範疇,將分子牧場主要經營目標設定於建立及維持基因轉殖後之家畜禽細胞、組織及器官量產重組醫藥蛋白質分子、機能性分子或其代謝產品,即以基因轉殖家畜禽為生產該特定分子之工廠。另可將高生產性能、高繁殖性能、抗病、及抗熱緊迫等之基因轉殖新品系之育成納入經營項目,近一步以基因轉殖家畜禽改善產品之品質及加工特性。

目前有關基因轉殖動物,諸如:基因轉殖昆蟲與兩棲類、水生動物乃至哺乳動物等之產製,不僅其技術以被陸續例行化,且分別有逐漸被職技應用於農業之生物醫學領域之趨勢,尤其在基因轉殖家畜禽研究領域之快速進展,將傳統之畜牧場轉型成飼養雞因轉殖家畜禽為主之分子牧場,生產高經濟價值之重組蛋白質分子,預期可為全球之生物科技產業帶來極大商機。以人類凝血第九因子之每年全球市場需求量(4公斤)及產值(160,000,000美金)為例,只要飼養及維持15頭乳汁中表現人類凝血第九因子(表現量 1mg/ml)之基因轉殖豬,即可滿足每年全球市場需求,在相同表現水平下,以飼養一頭牛或三頭山羊亦可取代之,相較於傳統畜牧場之經營,創造相同產值所需之飼養規模將放大4000倍。因此,供幄生物安全及臨床試驗後之基因轉殖家畜禽產品,經相關法令之許可後,就牧場經營效益及環保之立場考量,傳統之畜牧場轉型為分子牧場確有其可行性。

為何進行家畜禽之基因轉殖

過去三十年來,由於國內外分子生物學、遺傳工程、基因轉殖及生殖技術等之快速進展,諸多基因改造生物(genetically modified organisms;GMO)包括基改動物、植物及微生物等,乃自以純基礎研究階段漸次邁入職技應用之境界。目前人類所需之蛋白質 可藉由基因重阻及轉殖之技術于細菌、酵母菌、真菌、病毒、哺乳動物細胞株、基因轉殖動物及植物等不同生物系統中量產。合成具生物活性之蛋白質,除核酸複製、轉錄及轉譯之外,還需進行轉譯後之修飾過程,包括:醣基化作用(glycosylation)、磷酸化作用(phosphorylation)、r-化作用(r-carboxylation) 、部份之蛋白質水解作用及藉共價或非共價方式與輔成基結合等,才能成為具生物活性之蛋白質。生產重組蛋白質之生物系統,依其產量、萃取之難易度及轉譯後修飾作用,進行評估其優缺點之結果顯示,以基因轉殖動物之模式量產重組醫藥蛋白質及進行乳成分修飾最具經濟效益,因其轉譯後之修飾作用較合乎人類之需求。最普遍被應用者係以將外源蛋白質基因,組織專一性地表現於大行家畜(綿羊、山羊、豬、牛等)乳腺上皮細胞並分泌於乳汁中。

為生產高價位之重組蛋白質,乳腺成為基因轉殖家畜禽研究者之主要目標組織,因其生理上較具獨立性,當外源基因在乳腺表現時,大部分隨乳汁排出,對動物正常生理之影響可降至最低。此外自乳汁中回收基因產物亦較為簡便。因此乳腺專一表現之基因轉殖,成為藉由基因轉殖家畜生產醫藥蛋白質之熱門研究主題,其中包括以牛、綿羊、山羊及豬等大行家畜之乳腺量產者,經基因轉殖動物量產之醫藥蛋白質種類達40種以上,過去之研究大多集中於人類凝血因子上,以人蛋白質C、凝血第九因子及凝血第八因子三種最具代表性。除乳腺外,由基因轉殖家畜之血液、尿液或附屬性腺所分泌之精漿中組織專一性表現及回收重組醫藥蛋白質,亦不失為良好之量產策略。

台灣發展分子牧場之背景及方向

受加入世界貿易組織(WTO)之影響,全球經濟體系傾向自由競爭市場趨勢,勝負之關鍵在漁產品研究發展過程及生產流程之專利佈局及行銷網,重組醫藥蛋白質市場需求仍陸續成長中,西元2000年全球製藥產業市場達3,540億美元,至2005年預估可成長至5,730億美元。因此以基因轉殖生物系統量產人類所需高價位重組蛋白質之技術及商業化過程研發,仍將為全球熱門之主題。

農業係國家所有產業發展之基礎,台灣過去農業發展的豐碩成果導引著今日高科技產業的成就,將傳統農業與現代化生物科技相結合,創造出本土化及具商業化潛力之新興產業,已成為加入世界貿易組織後,提升農業競爭力之重要發展策略。基因轉殖動物技術在農業生物科技中扮演指標性的角色,基因轉殖家畜禽的成果可作為生物科技進展的指標,目前國內之進展即使無法完全掌控該領域大部分之智財權,至少可成為他人授權及尋找代工之理想對象,為國內創造更多之就業機會。國內基因轉殖動物進展,在行政院國家科學委員會及農業委員會及經濟部技術處之長期委辦或補助下,在豬、牛及羊的基因轉殖及複製均已獲得相當具體之成果,人才培訓也相當落實,惟法令無法趕上科技之進展速度。台灣之基因轉殖動物研究亦已進入應用階段,如何將具體成果進一步產業化,直接影響整體生技產業的進展,產、官、學界短期內迫切需要定一套適用於台灣之安全性評估標準及管理辦法,以促進生技產業之發展。

為了增強農業生技產業國際競爭力,國內自1980年帶即開始自行研發及引入先進國家的研發,政府在推動生技產業過程中不遺餘力,但生物技術是全世界都看好的未來主流科技,全球許多國家都積極獎勵並促進生技的發展。轉殖動物應用於農業生物科技產業的特性,涉及宗教、生態、倫理道德及生物安全等敏感性議題,其衍生出的法令規範對產業發展之影響不容忽視。我國農業生物技術產業,在某些技術發展上,目前雖已與先進國家並駕齊驅,然在應用推廣上、中\、下游合作上卻未能充分發揮,在產業發展上應用相當有限,且關鍵技術大都控制在先進國家大企業所擁有之專利中,對我國產業發展較為不利。因此,如何擬定國內基因轉殖動物未來之發展策略,將影響未來衍生產業之競爭力。

於1955年行政院通過「加強生物技術產業推動方案」,1996年成立台南科學園區與國家衛生院,1997年召開第一次國家生技產業策略規劃(SRB)會議(以後每年一次,現已第五次):經濟部並成立生物技術及製藥產業推動小組,修訂相關法規。1999年生物技術列為十大新興工業之一,工研院業設立「生物醫學工程中心」,加速推動生技產業,2001年中研院設置國家及基因組研究中心,政府也不斷放出利多消息,大幅補助生技及醫藥研究經費。全球政府對生技產業發展遠警的態度都類似,已經不是討論該不該發展生技產業的問題,而是如何使生物基數能落植生根,成為重要產業。

轉殖家禽屬於基因改造生物,如何依地域特有之環境生態及氣候,發展具本土性的轉殖畜禽,再配合周遭建構之環境,如人才培育、基因轉殖隔離田間試驗場、國際認證實驗室及工廠之創立及安全性評估,進一步擬定有利國內轉殖動物發展之相關法令,充分掌控其衍生之產品安全性,發展出具本土特色之技術平台、動物品種及衍生產品,在歐美先進國家之專利傘下爭取較大之產業生存空間,同時與國際間密切交流,以尋找更大之發展利基。

動物插圖智慧財產權,也是極需要解決的問題:由於我國正在推動生技產業,一旦世界貿易組織,將動植物品種列入專利保護範圍,則以美國目前發展快速之生物技術,以及專利權廣泛措施下,生技產業之發展,無疑地,將受到美國企業之壟斷:其影響程度,可能廣及所有想要推動之生技產業重點基石。此外,研究單位也可能因而無法進行相關科學研究,因為在美國境內,即使是科學研究行為,也必須經權利人同意。生物多樣性牽涉的層面廣深遠,不僅遺傳、生物資源都在其規範之列,甚至對經濟面、生活面也會帶來衝擊,因此我國行政部門有必要設跨步委員會專責此一涉及國際事務議題,以便能隨時做適當之因應,並即時立法規範。

台灣發展分子牧場之競爭力分析

基因轉殖家畜禽相關技術雖已邁入成熟期,惟在農業生技產業中尚屬新興領域,雖具前瞻性,其所衍生之上市產品仍有限,大多數產品處於GMO法令、生物安全測試、就長期農業生技產業之發展及規劃考量,基因轉殖之相關生技產業有其發展規劃考量,基因轉殖之相關生技產業有其發展之潛力及必要性,國內投資之優劣勢分析(SWOT)如下表所示:
優勢(S) 略勢(W)
將農業生物科技列入國家重點發展項目,並已著手建構有利於產業發展之環境。資金充裕,經評估為具潛力之產業,業者投資意願高。政府近年來推動生技產業之政策效應,國內之研究水平及智材觀念日漸提升。放寬人才延攬限制及將人才培訓納入研發重點,發展農業生物科技相關產業所需之人才日趨完整。 相較於歐美新進國家,國內投入之農業生物科技研發經費及人才均較少。屬於中、長期研發項目,不易短期獲利。產、官、學、研間之整合起步較晚,政策及法令之擬定進度常落於研發成果之後,仿歐美之例頻繁,到至缺乏前瞻性。公務體系之資源充裕,為人才及技術之交流缺乏彈性,資源無法有效運用。
機會(O) 威脅(T)
屬全球發展趨勢,放眼未來十至二十年,商機無窮。整合國內外農業生技相關人才,遴選重點補助單位,發展具本土特色之農業生物技術產品,期能與先進國家定出市場區隔。亞太市場具成長潛力,主攻亞太地區常見或特有疾病之重組醫藥蛋白質量產、疫苗及快速診斷試劑開發。加強國際產業策略聯盟及技術轉移方式提升產業競爭力。 受歐美新進國家智財權之限制,技術授權之結果,提高生產成本,同時也降低市場競爭力。先進國家之法規嚴苛,市場拓展不易。源自開發中國家之競爭日益增加,市場封閉之政策限制了拓展空間。

整合國內農業生物技術產業有關研發之人力、物力與技術資源,建立我國農業生技產業之發展基礎。加強本土性、具產業發展潛力之資源與技術之研究發展,建立我國成為亞太地區農業生技產業之研發與營運重鎮。藉轉殖動物發展農業科技,促成產業升級,國內農業科技有深厚的基礎,進一步發展生物科技,增進農產品功能,賦予農業新的生命。整合科技研究資源和人力,透過完善新進的法令,讓科技成果迅速產業化、國際化,加速調整國內農業生產結構。使有效運用農業科技作為生產主軸,則未來台灣的農業會有一個美好的遠景,仍為具有競爭力的產業。

國內自行研發之人類凝血第九因子基因轉殖豬乳採集
未來展望

以基因轉殖家畜禽量產人類所需高價位重組蛋白質之技術及商業化過程,仍將為全球熱門之研發主題。惟鑑於轉殖家畜禽及其相關衍生產品,在上市之前尚有諸多安全性疑慮及是否對自然生態造成衝擊等問題亟待評估,均為社會大眾關心重要議題。因此各國政府在兼顧產業發展及產品安全問題的同時,彼此間如何取得平衡並確立妥適之法律規範,此刻正嚴厲考驗著各國執政當局及其專家學者們之智慧。台灣之基因轉殖家畜禽研究已進入應用之階段,如何將具體成果進一步產業化,蟄居影響整體生技產業的進展,產、官、學界短期內迫切需要定出一套適用於台灣之安全性評估標準及管理辦法,以促進生技產業之發展。

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