分子農場(molecular pharming)或稱之為農場製藥(farming)，係利用基因轉殖動植物生產生技藥品(Biopharmaceuticals)，為近年來農業生技產業的新興發展趨勢，可望為傳統的農業帶來嶄新的契機。

生技藥品市場的成長潛力高

傳統治療藥物大多是由微生物或有機化學所合成的小分子藥物，如抗生素、止痛劑、荷爾蒙或其他化學藥物。自1970年代生物技術於美國興起後，利用基因工程技術，使藥物的生產不再只是化學合成，而是將人類或其他基因植入細菌、酵母菌、昆蟲細胞、脯乳動物或植物細胞中，利用這些微生物或動植物細胞為宿主生產人類所需的蛋白質，用以製造生技藥品，如：蛋白質藥物、血液製劑、疫苗、抗過敏原製劑…等。

與一般化學藥物相較，生技藥品的優點在於：(1)能確實針對疾病根源治療，而非只是治標不治本；(2)因交互作用增加而提高治療的有效性；(3)可以直接抑制或觸發所想要的生物反應以治療疾病，而非如化學藥物般僅是減緩症狀。基於這些優點，使得生技藥品在對抗一些致命的疾病(如癌症、肝炎與愛滋病)方面有其優勢。

自從第一個以基因工程技術產生的重組人類胰島素於1982年上市以來，已有300個生技藥品與疫苗(包括適應症)獲美國或歐盟核准上市，包括：血液因子(blood Factors)、抗凝血劑(anticoagulants)、激素(hormones)、造血生長因子(hematopoietic growth factors)、干擾素(interferons)、介白素(interleukins)、疫苗(vaccines)、單株抗體(Monoclonal antibodies)、及其他基因重組產品等。2003年全球生技藥品市場估計約410億美元，過去5年複合年平均成長率(CAGR)逹21%，遠高於化學藥品市場9%的成長率。雖然目前生技藥品僅佔全球藥品市場的10%左右，但未來的成長性仍將高於化學藥品，其市場規模可望於2010年達到1,000億美元。然而此一市場卻因現有製程的困境造成產能不足而產生供不應求的現象。

目前生技藥品大多是由大腸桿菌、酵母菌、或是哺乳動物細胞培養，由於其製造成本相當高、大量生產此動生物製劑平均需耗時2至3年、成本約需2.5億美元，以致藥品的量產相當昂貴，使得生技藥品的價格一直居高不下。加上哺乳動物細胞培養產能短缺，因此生技公司莫不積極尋找可以縮短生產時間、降低資金投入，以及提高產量與經濟效益的替代方法，利用動植物作為生物反應器生產蛋白質藥物的生產方式遂應運而生。即利用基因轉殖技術使綿羊的乳汁、家禽的蛋(如雞蛋)或煙草作物的葉子中含有醫療用蛋白質，同時將此種能自行生產醫療用蛋白質的能力遺傳到下一代。

基因轉殖動物的製藥工廠

目前全球各地在基因轉殖動物的研究上主要的方向：(1)將基因轉殖動物作為疾病研究的動物模式，如Dupont、Chimera Bioterchnology、Jackson Laboratories、Sandoz、Stratagene、Transgene與Transgenic Sciences等公司；(2)用基因轉殖動物生產人體器官移植所需之組織器官，如Imutran、Baxter、Alexion與BioTransplan等公司；(3)利用基因轉殖動物生產蛋白質，估計此種利用動物(如牛、羊)乳汁生產蛋白質的市場約有10億美元，此發展將可使動物從傳統的肉類生產，轉型為生產蛋白質藥物以及高附加價值、高獲利的藥物或營養保健食品。

生產優勢

由於目前醫用蛋白質是純化自人類的血漿，容易有週期性短缺的問題，加上重組人類蛋白質的市場需求量愈來愈大，因此生技製藥公司亟待尋找出安全、經濟、有效率的生產方法，希望利用基因轉殖動物生產以解決市場供不應求的問題。迄今已證實可以轉殖動物生產的重組血液蛋白質，有抗凝血酶 Ⅲ(Antithrombin Ⅲ)、重組人類α-1蛋白酶抑制劑、人類血清蛋白(Human serum albumin)、及其他的血液替代物等。其中尤以抗凝血酶Ⅲ及人類血清蛋白特別重要，該二項產品每年的市場需求各達50公斤及440公噸以上。

基因轉殖動物的表現系統分為哺乳動物與家禽，係以轉殖哺乳動物的乳腺與血清或是以轉殖家禽的蛋生產醫用蛋白質。大部分的蛋白質藥物是在乳汁中生產，而作為人類輸血時血液代用品的人類血紅素卻是在豬的血液中生產。雖然理論上，利用轉殖動物的乳腺可以大量生產藥物卻不危及動物本身的健康，並可以將此生產藥物的能力傳遞到下一代，但血液生產的經濟效益不高且有道德上的爭議。目前以基因轉殖哺乳動物開發的進展較快，已有產品進入臨床試驗。

過去10年來有許多公司紛紛投入於基因轉殖動物的開發，預期以此技術生產的第一代產品其全球市場將超過30億美元(表一)。這些主要的潛力產品包括第八凝血因子(Blood coagulating Factor Ⅷ)、第九凝血因子(Factor Ⅸ)、抗凝血酶Ⅲ、纖維素原(Fibrinogen)與人類血清蛋白。雖然已有許多生技製藥公司正在開發此種藥物生產系統，但目前進展最快的產品仍在進行臨床試驗，尚未有此種方式生產的藥物上市。

產品開發現況

全球約有20家以上的生技公司利用基因轉殖動物生產蛋白質藥物。這些公司或獨立研發或與生技製藥公司合作，致力於生產技術的改良並大幅降低藥物開發與生產成本，以提高各種基因轉殖動物生產重組蛋白質的產能。主要的開發公司有美國GTC Biotherapeutics、Abgenix與Medarex、英國蘇格蘭生技公司PPL Theraperpeutics、荷蘭的Pharming Group N.V.與加拿大的Nexia Biotechnologies等。

雖然迄今尚未有轉殖動物生產的藥品上市，但有5家生技公司所開發的11項產品己至臨床試驗階段(表二)，包括Abgenix的4項單株抗體產品、GTC Biotherapeutics的抗凝血酶Ⅲ、PPL Theraperpeutics的α-1-抗胰蛋白酶、以及Pharming的C1 inhibitor與α-glucosidase等。其中臨床進展最快的產品為Abgenix的ABX-RB2與GTC的抗凝血酶Ⅲ，可望於2007年上市。不是於以GTC Biotherapeutics以轉殖山羊、Pharming BV.以牛與兔、PPL Theraperpeutics以綿羊為生產系統, Abgenix與Medarex則是以基因轉殖鼠生產單株抗體。

基因轉殖作物的製藥農場

農業生技作物的發展從第一代以基因改良生產抗霜害、蟲害或抗除草劑的作物，以及第二代在作物中增添營養特性如含維生素A 的黃金米、β胡蘿蔔素的油菜等，如今第三代的農業生技作物則是以基因轉殖作物生產醫用蛋白質，如抗體、疫苗、過敏原及其他生技藥品等。此一技術最大的濳力在於將常見的作物如煙草、玉米或稻米等生產蛋白質藥物，透過基因轉殖作物大量生產以節省成本。據估計在植物中生產重組蛋白質的成本約比利用大桿菌發酵生產的成本低10至50倍。而此一趨勢將使分子農場成為農業生技產業未來發展主流。

利用作物生產醫用蛋白質具有許多經濟與品質上的優勢，如降低病原體感染的風險、產量高、可在種子或其他儲存器官中生產等。此外，分子農場更因其能提高產品萃取與純化的效率、品質的穩定性、以及降低生技藥品的生產成本等，使其成長性將高於第一、第二代農業生技的基因改良作物。據Frost&Sullivan預測指出，以美國為例，基因轉殖作物生產生技藥品的市場將於2005年預計第一個產品上市後大幅成長，其銷售額將於2009年超越基因改良作物達26.9億美元，未來6年二者銷售額合計的複合成長率(GAGR)為24.5%，於2009年達50.4億美元(圖一)。

表現作物及其生產優勢

全球約有40家以上的公司正在進行以分子農場生產藥物的研發，所運用的作物如煙草、玉米、馬鈴薯、紫花苜蓿、稻米與浮萍等植物，並已成功開發出一些可供人類醫療用的抗體。玉米與稻米被認為是所有作物中可行性較高的作物，目前已有一些產品已在進行臨床試驗。以玉米作為表現系統的優點為：保存時間較長可達一年以上、因其他可溶性蛋白質含量不高故較易純化、微生物污染較低、因蛋白質分解活性低因而提高蛋白質的產量、蛋白質可表現在植物的特定部位等因素而具備成本優勢使其易於控制產出。另外，煙草與馬鈴薯則是以葉子與塊莖生產蛋白質產品，愈來愈多公司研究以此類作物作為生產系統，因其對於環境條件的要求較低容易栽培，且可生產出含有大量蛋白質的生質。煙草的優勢在於其大的菸葉可能是理想的綠葉生產工廠，可將導入的基因高度表現、維持產品的完整性，且可以量產、回收、純化並儲存產品。就表現器官來看，將蛋白質表現於種子中是以乾燥狀態貯存，可以長時間不受損害，因此作物種子將成為生技藥品貯存、運送與管理的簡便方式，尤其是疫苗。

產品開發現況

以基因轉殖作物開發中的產品包括單株抗體、疫苗、及其他生技藥品等，其中以單株抗體佔大多數，但較具潛力的產品為食用疫苗。疫苗為預防疾病最有效的途徑，然而，許多開發中國家卻無法負擔起疫苗開發與商業化量產所需投入的高額經費。而以基因轉殖作物生產的疫苗不僅具備安全性、符合經濟效益、產品穩定性高、傳遞方便等優點，使可提升農作物的附加價值，而極具開發潛力。

這些開發中利用基因轉殖動植物生產的人用醫藥品中，正在或即將進行臨床試驗的產品約有50項，其治療的疾病標的有：阿滋海默症、癌症、霍亂、纖維囊腫、心臟病、B型肝炎、愛滋病、多發性硬化症、肥胖症、風濕性關節炎、脊椎神經受損、齲齒及其他疾病。

致力於開發轉殖作物生產蛋白質的主要生技公司如：美國的Agracetus、AltaGen Bioscience、Biolex、CropTech Corp.、Eipcyte Pharmaceuticals、Large scale biology corp.、Phytomedics、PlantGenix、ProdiGene、Planet biotechnology、Ventria bioscience、德國的MPB Cologne GmbH、法國的Méristem Therapeutics與加拿大的SemBioSys Genetics、Medicago…等。

雖然迄今尚未有基因轉殖作物生產的藥物上市，但目前開發的產品中有部分產品已在進行臨床經驗(表三)，包括抗癌的單株抗體、B型肝炎疫苗、治療纖維囊腫(Cystic fibrosis)的胃脂肪酶等。其中有些產品則可望於近期內上市，如Epicyte公司的抗疱疹抗體，Planet Biotechnology公司的齲齒治療抗體以及Prodi Gene公司的胰蛋白酶(trypsin)與蛋白酶抑制劑(aprotinin)。最早進行臨床試驗的產品為Planet Biotechnology公司所開發、用來對抗造成人類齲齒的抗體(CaroRx)，以及NeoRx公司於1997年提出的抗癌藥物。而Méristem Therapeutics公司開發的胃脂肪酶(gastric lipase)則已在進行第二期臨床試驗，預期將於2005年上市，而成為第一個上市的基因轉殖作物生產的生技藥品。

農場製藥公司尋找最有利的經營模式

因轉殖技術在產品開發過程中的風險極高，且生技製藥公司間的高度競爭，使基因轉殖動物的開發公司營運相當艱困，而向外尋求合作研究或技術授權即成為獲取資金的管道之一。這些創新型的小生技公司所合作的對象有不少是大型的生技或製藥公司，前者可因此取得所需的研發資金，後者則因此取得新技術或產品，建立互惠的關係。此類公司中最佳的企業營運模式為Genzyme Transgenics，該公司與許多製藥公司合作生產蛋白質與單株抗體，合作對象廣泛。目前60項以上的分子產品分處於各個開發階段，產品開發對象以市場上或正進行後期臨床試驗的蛋白質藥物為主。至於從事分子農場製藥的公司，除少數為大型的農業公司轉型投入生技研發外，大多為小型的生技公司，如研究基因轉殖作物致力於藥品開發的公司，以及接受委託製造的生技公司(contract manufacturing organization，CMO)，除致力於開發單株抗體與蛋白質，並接受委託利用作物生產蛋白質，如Dow Plant Biotechnology與Monsanto Protein Technologies，其產品包括既有的產品或新產品的開發。這些分子農場公司所開發的藥物各處於不同的開發階段，其產品有重組蛋白質、單株抗體、人類蛋白質與酵素。許多小型生技公司在營運規模或許無法與大型生技或農業公司競爭，但卻具有技術優勢與產品創新的研發能力。其可利用結盟、合作研究或策略聯盟等方式與大型公司合作，或利用即有的技術平台優勢尋找有利的合作對象共組合資企業，甚而走向合併之路。各公司各有其優勢，如：具生產製造優勢的Monsanto Protein Technologies、Large Scale Biology Crop.：具產品開發優勢的Méristem Therapeutics、ProdiGene、SemBioSys Genetics與Epictye：積極投入此領域的主流公司如Dow等。

以基因轉殖動植物生產生技藥品尚處萌芽期，然因其可降低資本支出與生產成本、提高產量且量產彈性、生產規模容易控制、產品應用較廣、轉殖作物的產品保存與使用方便、轉殖動物產品的蛋白質回收量與純度皆高等優勢而極具發展潛力。其因轉殖技術代表著下一波的生技藥品生產方式，可以其獨特的生產方式與產能供應全球生技藥品的市場需求，而利用成本低廉的方法生產高價位的醫藥產品或是營養保健產品，將是解決全球(尤其是開發中國家)糧食缺乏、營養失調與愛滋病等疾病盛行等醫療保健問題的捷徑。